Έρευνα ανοίγει το δρόμο σε νέες προσεγγίσεις για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ), ασθένεια των πνευμόνων η οποία εξελίσσεται προοδευτικά και μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια εντός τριών ετών.
Το αίμα, στο ενήλικο ανθρώπινο σώμα, αντλείται από όλες τις αρτηρίες, φλέβες και τριχοειδή αγγεία, έπειτα ανεφοδιάζει με οξυγόνο τους πνεύμονες και στη συνέχεια αρχίζει τον κύκλο ξανά. Στους ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ), η διαδικασία ανεφοδιασμού παρεμποδίζεται διότι παχαίνει το τοίχωμα του αιμοφόρου αγγείου με αποτέλεσμα να μειώνεται ο όγκος του αίματος που περνά από μέσα. Έτσι δεν μπορεί το αίμα να περάσει μέσα από τις αρτηρίες που διασχίζουν τον πνεύμονα και η καρδιά σταματά τη λειτουργία της.
Κάθε χρόνο από ΠΑΥ νοσούν 10-15 άνθρωποι ανά εκατομμύριο ενώ στο Ηνωμένο Βασίλειο σήμερα υπάρχουν 5.000 άτομα που πάσχουν από τη νόσο αυτή. Η ΠΑΥ έχει κακή πρόγνωση όπως εξηγεί ο καθηγητής Nick Morrell, Βρετανική Καρδιολογική Ένωση , πρόεδρος της Καρδιοπνευμονικής Ιατρικής στο Cambridge, ο οποίος αναφέρει χαρακτηριστικά: «Οι ασθενείς είναι συνήθως γυναίκες, σε μέση νεαρή ηλικία, οι οποίες εμφανίζουν ανεξήγητη δύσπνοια και αφύσικα υψηλή πίεση του αίματος στους πνεύμονες. Τα μόνα διαθέσιμα φάρμακα έχουν ως στόχο τη σταθεροποίηση της νόσου. Χωρίς μεταμόσχευση πνευμόνων η νόσος μπορεί να αποβεί μοιραία μέσα σε τρία χρόνια.»
Αυτή τη στιγμή μια πρόσφατη, πολλά υποσχόμενη εξέλιξη στη θεραπεία της ΠΑΥ μπορεί να φέρει την επανάσταση στη θεραπεία της νόσου. Η πρόσφατα ολοκληρωμένη Φάση ΙΙΙ της μελέτης, βασίστηκε στη μελέτη της ομάδας του Morrell και των συνεργατών του και απέδειξε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου που καταπολεμά άμεσα την στένωση των αιμοφόρων αγγείων. Παράλληλα, ένα μεγάλης κλίμακας πρόγραμμα γενετικής αλληλουχίας βρίσκεται σε εξέλιξη στις εγκαταστάσεις του Εθνικού Ινστιτούτου Έρευνας για την Υγεία (NIHR) του Πανεπιστημίου του Cambridge, το οποίο θα παρέχει την πρώτη ολοκληρωμένη γενετική ανάλυση σε ασθενείς με ΠΑΥ, γεγονός που αποτελεί την αρχή μιας νέας φάσης στη μοριακή ανακάλυψη.
Και οι δυο μελέτες έχουν επωφεληθεί αφάνταστα από τη συνεργασία των εργαστηρίων των Πανεπιστημίων και της Εθνικής Υπηρεσίας για την Πνευμονική Υπέρταση, της οποίας Διευθυντής Ερευνών είναι ο Morrell. Είναι μια συνεργασία που αποδείχτηκε καθοριστική για την μοριακή κατανόηση των θεραπειών των ασθενών. Στόχος επίσης είναι να ενισχυθεί η μετεγκατάσταση του Νοσοκομείου Papworth στο Κέντρο Βιοιατρικής Έρευνας του Πανεπιστημίου Cambridge και να γίνουν σχέδια για ένα νέο Ίδρυμα Έρευνας για την Καρδιά και τους Πνεύμονες μέσα στο Πανεπιστήμιο Cambridge όπου οι ερευνητές θα μπορούν να εργαστούν μαζί σε ειδικά διαμορφωμένους χώρους.
Από την έρευνα στον ασθενή
Η μοριακή κατανόηση της ΠΑΥ είναι ακόμη σε αρχικά στάδια αν και πριν από 12 χρόνια είχε εντοπιστεί το πρώτο γενετικό ελάττωμα από μέλη διεθνούς κοινοπραξίας. Η ανακάλυψη απέδειξε μια αιτιώδη σχέση μεταξύ ενός ελαττώματος σε μια πρωτείνη- μορφογενετική πρωτείνη τύπου ΙΙ (BMPR-II) και της πάχυνσης των αιμοφόρων αγγείων των πνευμόνων σε ασθενείς με ΠΑΥ. Στα υγιή αιμοφόρα αγγεία, η πρωτείνη BMPR-II αποτελεί ένα μέρος ενός πολύπλοκου μονοπατιού που αποτρέπει την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των αγγείων. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι εάν τα επίπεδα της πρωτείνης πέσουν κάτω από ένα κρίσιμο όριο, όπως στους ασθενείς με ΠΑΥ, τότε το εσωτερικό των αγγείων αρχίζει να διογκώνεται.
Η ομάδα του Morrell εργάζεται πάνω στη διαλεύκανση του τρόπου που η μετάλλαξη της πρωτείνης BMPR-II οδηγεί σε δυσλειτουργικό σήμα. Προτείνουν λοιπόν νέες στρατηγικές για την αντιμετώπιση του ελλείμματος όπως η αποκατάσταση της λειτουργίας της BMPR-II μέσω κυτταρικής θεραπείας γονιδίων η οποία μπορεί να αποτρέψει την εξέλιξη της ΠΑΥ. Μια άλλη προσέγγιση είναι να γίνει προσπάθεια να υπερνικηθούν τα αποτελέσματα του ελαττωματικού γονιδίου στοχεύοντας σε άλλο μέρος του μονοπατιού της ανάπτυξης. Αυτές οι έννοιες και μια σημαντική προ-κλινική έρευνα που διεξάγεται από ερευνητές στο Giessen, οδήγησε στην πρόσφατη δοκιμή ενός φαρμάκου που ονομάζεται imatinib.
Το 2012 στη Φάση ΙΙ μελέτης του Πανεπιστημίου του Cambridge και του Νοσοκομείου Papworth, η οποία χρηματοδοτήθηκε από το Ιατρικό Ερευνητικό Συμβούλιο (MRC) και μια ελβετική φαρμακευτική εταιρία την Novartis AG, ανέφερε ότι το imatinib βελτίωσε σημαντικά την κυκλοφορία του αίματος στα αιμοφόρα αγγεία των πνευμόνων σε 59 ασθενείς. Τώρα, τα αποτελέσματα της Φάσης ΙΙΙ της μελέτης από την Novartis σε 202 ασθενείς από 71 κέντρα και 14 χώρες έχουν δημοσιευτεί στο Circulation. O Morrell εξήγησε τη βάση για τη χρήση του φαρμάκου: «Λόγω της έρευνας για τον προσδιορισμό μονοπατιών που εμπλέκονται στην ΠΑΥ στα κύτταρα και τους ιστούς που λαμβάνονται από ασθενείς, μαζί με τα στοιχεία από την εργασία σε ζωικά μοντέλα, συνειδητοποιήσαμε ότι θα μπορούσαμε να παρακάμψουμε το πρόβλημα του ελαττωματικού BMPR-. II και να εστιάσουμε στη διαδρομή που διεγείρει την ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων. Το Imatinib αναστέλλει τη δραστικότητα των κινασών τυροσίνης που διαμεσολαβούν στη μείζονα σηματοδοτικής οδού για τη διέγερση της ανάπτυξης των κυττάρων, και με τον τρόπο αυτό αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό αυτών των κυττάρων και ξεμπλοκάρει τις αρτηρίες – ακόμα και για τους ανθρώπους στο τελικό στάδιο της ασθένειας.
O Morrell ελπίζει ότι η έρευνα θα ανοίξει το δρόμο για άλλα φάρμακα που λειτουργούν με τον ίδιο τρόπο: “Οι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές βελτιώνουν την ικανότητα για άσκηση και την κυκλοφορία του αίματος, αλλά μια θεραπεία σπάνια επιτυγχάνεται χωρίς μεταμόσχευση πνεύμονα. Αν και το imatinib δεν χορηγείται επί του παρόντος σε κλινική, η μελέτη Φάσης III παρέχει την πρώτη ένδειξη ότι τα φάρμακα που στοχεύουν στο τμήμα του μονοπατιού μπορεί να λειτουργήσουν ακόμα και σε ασθενείς που αποτυγχάνουν με τις συμβατικές θεραπείες”.
Η ΠΑΥ είναι μέρος μιας ευρύτερης ομάδας ασθενειών της καρδιάς και των πνευμόνων στις οποίες η πνευμονική υπέρταση είναι ένα δευτερεύον συστατικό, και έχει την ελπίδα ότι οι νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις μπορούν επίσης να έχουν ενδιαφέρον για τη θεραπεία αυτών των ασθενειών. Αυτές περιλαμβάνουν τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, η οποία συνήθως συνδέεται με το κάπνισμα και εκτιμάται ότι προσβάλουν 5 εκατομμύρια άνθρωποι σήμερα στο Ηνωμένο Βασίλειο. “Αυτή η νέα θεραπεία είναι το πρώτο βήμα προς τη σωστή κατεύθυνση. Είναι μια παραδειγματική στροφή, επειδή, σε αντίθεση με τις σημερινές θεραπείες, το φάρμακο αναστέλλει ένα μονοπάτι παράγοντα ανάπτυξης παρά την διαστολή των αιμοφόρων αγγείων», πρόσθεσε ο Morrell. «Είναι μια εντελώς διαφορετική προσέγγιση για τη θεραπεία της νόσου και πιθανώς πολλών άλλων στην οικογένεια της πνευμονικής υπέρτασης”.
Χίλια γονιδιώματα
Στην δεκαετία κατά την οποία το πρώτο γονιδιακό ελάττωμα ανακαλύφθηκε σε BMPR-II, άλλες μεταλλάξεις που επηρεάζουν το ίδιο γονίδιο έχουν βρεθεί στο 80% των ασθενών που έχουν μια κληρονομική μορφή της νόσου. Ωστόσο, δεν κληρονομουν ΠΑΥ όλοι οι ασθενείς. Ορισμένοι αναπτύσσουν την ασθένεια αυθόρμητα και για πολλούς η γενετική αρχιτεκτονική παραμένει σχεδόν άγνωστη.
Μια νέα σημαντική προσπάθεια έχει ξεκινήσει τώρα που θα ακολουθήσει την κωδικοποίηση έως 1.000 γονιδιωμάτων (τα λεγόμενα exomes) από ασθενείς με ΠΑΥ. Η πρωτοβουλία της NIHR, χρηματοδοτείται από το Cambridge (Βιολογική Έρευνα), μια συνεργασία μεταξύ του Πανεπιστημίου του Cambridge, τη MRC Μονάδα Επιδημιολογίας και το MRC Cognition and Brain Sciences Unit. £ 1.200.000 χρηματοδότηση από την BHF για τον καθορισμό της BHF Εθνική Μελέτης Κληρονομικής Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης, που ξεκίνησε την 1η Μαρτίου 2013,και υποστηρίζει επίσης την ερευνητική προσπάθεια. “Με την υποστήριξη του NIHR, έχουμε συλλογή δειγμάτων για γενετικές μελέτες σε Papworth ομάδα των ασθενών μας για τα τελευταία 10 χρόνια», εξήγησε ο Morrell. “Τα δείγματα θα συνδυαστούν με αυτά στα οποία έχουμε πρόσβαση μέσα από τη συνεργασία μας με την Υπηρεσία Πνευμονικής Υπέρτασης σε εθνικό επίπεδο και στη Γερμανία, τις Κάτω Χώρες, την Ισπανία και τις ΗΠΑ, και αυτό αποτελεί μια απίστευτη πηγή πληροφοριών για τη μελέτη της αλληλουχίας της επόμενης γενιάς και για την κατανόηση της βιολογίας του ελαττώματος της ΠΑΥ, με απώτερο στόχο να προσδιοριστούν ορατοί στόχοι για φαρμακευτική θεραπεία”.
Η αλληλουχία του προγράμματος θα συνεχιστεί μέχρι το τέλος του 2012. ” Η ΠΑΥ έχει επιλεγεί ως μια σπάνια ασθένεια η οποία είναι ώριμη για υψηλής απόδοσης γενετική έρευνα», πρόσθεσε ο Morrell. “Παρά το γεγονός ότι η πλειοψηφία των κληρονομικών περιπτώσεων προκαλούνται από μια μετάλλαξη στην BMPR-ΙΙ, πιστεύουμε ότι και άλλες σπάνιες μεταλλάξεις επίσης είναι πιθανό να συμβάλλουν. Αυτό θα είναι μια ευκαιρία να τις εντοπίσουμε και να χρησιμοποιήσουμε βιολογικές μελέτες για να κατανοήσουμε πώς οι μεταλλάξεις προκαλούν τις ασθένειες”.
Ισχύς της εγγύτητας
Το δραστικό μεταφραστικό ερευνητικό πρόγραμμα στο Papworth, όπου νέοι στόχοι που προσδιορίζονται από τις βασικές μελέτες της επιστήμης μπορεί να δοκιμαστούν για πρώτη φορά σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή ΠΑΥ, θεωρείται συχνά, είπε ο Morrell, ως πρότυπο για τέτοιες πρακτικές: “Κάνουμε μεταφραστική έρευνα με ένα πολύ ενιαίο τρόπο, όμως γίνεται μια μεγάλη προσπάθεια για να πραγματοποιηθεί αυτό. “
Η επικείμενη μεταφορά του Νοσοκομείου Papworth σε μια νέα θέση στην πανεπιστημιούπολη του Cambridge, τη Βιοϊατρική και η σχεδιαζόμενη δημιουργία ενός γειτονικού Ερευνητικού Ινστιτούτου Καρδιάς και Πνευμόνων θα είναι ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός για την έρευνα της ΠΑΥ και την κλινική φροντίδα των ασθενών που πάσχουν από αυτή. “Η εγγύτητα σημαίνει τόσα πολλά», πρόσθεσε ο Morrell. “Το να είσαι σε θέση να μιλήσεις με τους ανθρώπους άμεσα για τις ιδέες και τα προβλήματα που πρέπει ξεπεραστούν, καθώς και τη συνέχιση της οικοδόμησης σχέσεων εμπιστοσύνης, είναι κάτι περισσότερο από μια πρόκληση, παρόλο που βρίσκονται σε διαφορετικούς τόπους”.
Στοιχεία από το Πανεπιστήμιο του Cambridge
